VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER
Datum 18-04-2023
Indicatieaanvraag/studie:
Tweedelijnsbehandeling voor risico reductie van tumor recidief bij niet-spierinvasief blaascarcinoom (Tis, HGTa/T1 en HGTa/T1 +CIS).
*toelichting “unmet need”
De primaire behandeling van hoog risico niet-spier invasief blaascarcinoom (NSIBC) is transurethrale verwijdering van de blaastumor (TURBT) gevolgd door intravesicale immunotherapie met Bacillus Calmette Guerin (BCG) voor risico reductie van tumor recidief.
In geval van:
- tumor recidief ondanks BCG-behandeling,
- bijwerkingen waarbij continueren van de BCG-therapie niet mogelijk is,
- een contra-indicatie voor BCG of
- een tekort aan BCG
Adviseert de richtlijn een radicale cystectomie. Als de patient geen radicale cystectomie wil of dit fysiek niet aan kan, kan als tweedelijns behandeling gebruik gemaakt worden van gecombineerde blaasspoelingen met gemcitabine en docetaxel (Gem/Doce).
Dit geldt voor patienten met:
- Carcinoma in situ (CIS)
- hooggradig Ta/T1 zonder CIS
- hooggradig Ta/T1 met CIS
In de aanvraag wordt gesproken van een “clinical medical need” omdat er geen standaardbehandeling voor de groep patiënten die een cystectomie fysiek niet aan kan.
VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM
Datum 18-04-2023
Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja
Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee
Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: nee (mitomycine is niet effectief bij CIS) en er is verder geen goed alternatief. Maar een prospectieve NRS zou wel kunnen. Placebo-gecontroleerd is geen optie. In aanvraag deze opmerking hierover:
“Gezien de hoge kans op uitbereiding van de tumor tot in de blaasspier bij deze patientengroep, is het ethisch onverantwoord om onderzoek te doen met een placebogroep. De International Bladder Cancer Group (IBCG) beschrijft daarom dat bij onderzoek naar alternatieve behandelingen bij patienten voor wie BCG geen optie is, single-armed studies gerechtvaardigd zijn. Ter bevordering van effectiviteitsevaluaties van nieuwe therapieën heeft de IBCG definities opgesteld voor de minimale effectiviteit van een alternatieve therapie. Om van een klinische relevante behandeling te spreken dient in een single-armed studie deze effectiviteit aangetoond te worden.”
Waar hoort beoordeling thuis:
- Zeldzame indicatie/NRS
Huidige standaard: geen standaardbehandeling, blaas spoelingen met mitomycine is wel mogelijk (maar met CIS geen goede behandeling)
Huidige indicatietekst: niet voor deze indicatie, zie overzicht Farmatec
Einddatum patent: docetaxel mei 2015, gemcitabine in 2009 uit patent
Zeldzame indicatie/NRS
Tumortype en behandellijn
Niet spierinvasief blaascarcinoom
Medicament/middelen
Docetaxel/gemcitabine
Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)
Gemcitabine:
Docetaxel:
Korte bespreking van de studie(s)
McElree et al. 2022 laat in een retrospectieve analyse zien dat blaasspoelingen met gemcitabine en docetaxel (Gem/Doce) in patienten met hoog risico NSIBC die nog niet zijn behandeld met BCG (BCG-naïef) effectief zijn.[1] In totaal waren hierbij 107 patienten geincludeerd. Patienten werden geincludeerd bij de volgende tumorkarakteristieken: Tis, HGTa, HGTa + CIS, HGT1, HGT1 + CIS. De median follow-up was 15 maanden. De recidiefvrije overleving na 1 jaar was 85% en na 2 jaar 82%. Geen enkele patient had progressie van ziekte. Ter vergelijking, de kans op recidief voor patienten met NSIBC in het algemeen is minimaal 24% na 1 jaar.[3] Dit laat zien dat blaasspoelingen met Gem/Doce effectief zijn in geval van een BCG tekort of bij patienten met een contra-indicatie voor BCG.
Steinberg et al. 2020 onderzocht in een retrospectieve, multi-center single-armed studie van 276 patienten de effectiviteit van intravesicale behandeling met Gem/Doce. In de gehele studiegroep was de recidief vrije overleving 65% na 1 jaar en 52% na 2 jaar. Bij patienten met een BCG ongevoelige tumor (N=105) was de recidief vrije overleving na 2 jaar 50% voor patienten met CIS en 58% voor patienten zonder CIS. In vergelijking tot de IBCG standpunten (zie JCO artikel) lijken deze blaasspoelingen dus zeer effectief.[7]
Steinberg et al. onderzocht daarnaast ook de effectiviteit van de gecombineerde blaasspoelingen waarbij patienten die een recidief hadden na minimaal 5 inductie spoelingen BCG (N=93) werden geincludeerd.[8] In de groep die blaasspoelingen kreeg met Gem/Doce was de hooggradige recidief vrije overleving 63% na 1 jaar en 42% na 2 jaar.
Het lange termijneffect van Gem/Doce blaasspoelingen is beschreven in een recent gepubliceerde studie van Chevuru et al.[10] In deze retrospectieve analyse zijn in totaal 97 NSIBC patienten geincludeerd bij wie BCG behandeling geen optie meer was, (BCG-failure). In het totale cohort was de hooggradige recidief vrije overleving 60%, 50% en 30% op 1, 2 en 5 jaar. Bij de 34 patienten met een BCG ongevoelige tumor (BCG unresponsive) was de hooggradig recidief vrije overleving 67%, 50%, 37% en 28% op 1, 2, 3 en 5 jaar respectievelijk. De progressie vrije overleving was 100% na 1 jaar en 89% na 5 jaar. De radicale cystectomie vrije overleving 74% na 5 jaar. Daarnaast werd bij deze studie geen significant verschil gevonden in tumorrecidief tussen patienten met en zonder CIS. Dit laat zien dat Gem/Doce blaasspoelingen ook op de langere termijn effectief zijn voor patienten met en zonder CIS.
Pareek et al. evalueerde patient gerapporteerde uitkomsten in een prospectieve studie. Patienten die blaasspoelingen kregen met Gem/Doce (N=30) hadden in deze studie gunstigere uitkomsten dan patienten die werden behandeld met BCG (N=30).[11]
Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?
Nee
Effectiviteit
Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)
Lethaal: %
Acuut, ernstig (graad 3-4): %
Staken van de behandeling i.v.m. bijwerkingen: %
Kwaliteit van leven
Kwaliteit van leven analyse: Minder gr 2 tox en beter QoL scores (Pareek et al)
Beperkingen van de studie
Retrospectieve studies, behalve de laatste studie van Pareek et al (met 60 patienten)
Referentie(s)
- McElree, I.M., et al., Sequential Intravesical Gemcitabine and Docetaxel for bacillus Calmette-Guerin-Naive High-Risk Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2022. 208(3): p. 589-599.
- Steinberg, R.L., et al., Multi-Institution Evaluation of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Rescue Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2020. 203(5): p. 902-909.
- Sylvester, R.J., et al., Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol, 2006. 49(3): p. 466-5; discussion 475-7.
- Koya, M.P., M.A. Simon, and M.S. Soloway, Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder. J Urol, 2006. 175(6): p. 2004-10.
- Kompas, Z.N.-F. Immunocyanine. 2-11-2022]; Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/immunocyanine#contra-indicaties.
- Oddens, J., Reactie van de Nederlandse Vereniging voor Urologie op de schaarste van BCG voor de adjuvante behandeling van blaaskanker. 2017, Nederlandse Vereniging voor Urologie
- Kamat, A.M., et al., Definitions, End Points, and Clinical Trial Designs for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recommendations from the International Bladder Cancer Group. J Clin Oncol, 2016. 34(16): p. 1935-44.
- Steinberg, R.L., et al., Intravesical sequential gemcitabine and docetaxel versus bacillus calmette-guerin (BCG) plus interferon in patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer following a single induction course of BCG. Urol Oncol, 2022. 40(1): p. 9 e1-9 e7.
- Comperat, E., et al., Current best practice for bladder cancer: a narrative review of diagnostics and treatments. Lancet, 2022. 400(10364): p. 1712-1721.
- Chevuru, P.T., et al., Long-term follow-up of sequential intravesical gemcitabine and docetaxel salvage therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2022.
- Pareek, T., et al., Quality of Life, Efficacy, and Safety of Sequential Intravesical Gemcitabine + Docetaxel versus BCG for Non-Muscle Invasive Urinary Bladder Cancer: A Pilot Study. Urol Int, 2022. 106(8): p. 784-790.
- EAU Guidelines: Nonmuscle-invasive Bladder Cancer. 2022, presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022.
Discussie / advies / wanneer herbeoordelen
Op zich zijn er voldoende data om aan te nemen dat docetaxel/gemcitabine een actieve combinatie is bij het BCG ongevoelige, niet spier-invasief blaascarcinoom.
De aanvraag voor een off-label vergoeding voor intravesicaal docetaxel/gemcitabine in de BCG unresponsive groep wordt echter ondersteund met nagenoeg alleen retrospectieve data. De cieOOM is van mening dat deze groep patiënten groot genoeg is om een hogere level van “evidence” te kunnen vergaren middels prospectief verzamelde gegevens. Derhalve wordt geconcludeerd dat er voor nu onvoldoende data zijn om tot een positief oordeel te komen voor een off-label vergoeding voor intravesicaal docetaxel/gemcitabine de BCG unresponsive groep.
In het licht van de (dreigende) tekorten van BCG is er wel behoeft aan een alternatieve behandeling voor de BCG naïeve groep. Ook voor patiënten met een contra-indicatie voor BCG of die ernstige bijwerkingen hebben gehad, zouden wij de inzet van intravesicaal gemcitabine/docetaxel kunnen ondersteunen.
Datum besproken vergadering
18-04-2023