VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR AANVRAGER
Datum: 26-9-2023
VOORBLAD; IN TE VULLEN DOOR CieOOM
Datum: 26-09-2023
Beoordeling door CieOOM mogelijk: ja
Beoordeling voorleggen aan CieBOM: nee
Is er volgens CieOOM een gerandomiseerde studie mogelijk: nee gezien zeldzaamheid
Waar hoort beoordeling thuis:
- Zeldzame indicatie/NRS
Huidige standaard: de behandeling die we nu bespreken: CVD
Huidige indicatietekst:
Cyclofosfamide
Solide tumoren:
- Gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
- Als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
- Als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.
Einddatum patent: reeds verstreken
Zeldzame indicatie/NRS
Tumortype en behandellijn
Gevorderd/ gemetastaseerd paraganglioom, 1e lijn palliatief
Medicament/middelen
Cyclofosfamide in combinatie met vincristine en dacarbazine (CVD)
Indicatie (EMA) en huidige indicatietekst (op farmatec)
- Gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
- Als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
- Als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.
Korte bespreking van de studie(s)
Zeldzame ziekte en in de studies worden patienten met maligne paraganglioom en feochromocytoom bij elkaar genomen
Averbuch
Nonrandomized, single-arm trial. N=14. After optimization of antihypertensive therapy, patients received cyclophosphamide, 750 mg/m2 body surface area on day 1; vincristine, 1.4 mg/m2 on day 1, and dacarbazine, 600 mg/m2 on days 1 and 2, every 21 days.
Combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine produced a complete and partial response rate of 57% (median duration, 21 months; range, 7 to more than 34).
NB “partial response” is afname van > 50%; “minimal” response is 25-50% afname
CR= 2 (14%)
PR= 6 (43%)
Minimal response= 3 (21%)
SD= 2 (14%); PD= 1 (7%)
Complete and partial biochemical responses were seen in 79% of patients (median duration, more than 22 months; range, 6 to more than 35). All responding patients had objective improvement in performance status and blood pressure.
Toxicity included expected hematologic, neurologic, and gastrointestinal effects of chemotherapy without serious sequelae. There were four minor hypotensive episodes and one minor hypertensive episode. Three patients had nadir leukocyte counts below 1 X 10VL; however, there were no episodes of neutropenic fever requiring hospitalization. Four patients had nadir platelet counts below 50 X 10VL, and one patient was hospitalized for a minor hemorrhage associated with thrombocytopenia. (> dus 3x leukopenie graad 4; 4x graad 3 trombopenie en 1x SAE)
Together, neurologic and gastrointestinal toxicity was dose-limiting in only three patients.
Analysis by standard actuarial methods shows that the probability of freedom from progression from initiation of chemotherapy was 50% at 22 months, and plateaued at 35.7% at 23 months with five subsequent censored observations to a maximum follow-up of more than 36 months. Median survival from the time of surgical diagnosis was not reached with a 51.4% plateau at 65 months including four subsequent censored observations to a maximum follow-up of more than 108 months.
Huang
Studie uit hetzelfde centrum (Bethesda), waarin de N=14 van Averbuch meegenomen zijn (dus overlap)
The study design was a nonrandomized, single-arm trial conducted at a government medical referral center. Eighteen patients with metastatic malignant pheochromocytoma/paraganglioma were studied. After controlling symptoms of catecholamine excess, patients were treated with cyclophosphamide at 750 mg/m(2), vincristine at 1.4 mg/m(2), and dacarbazine at 600 mg/m(2) on Day 1 and dacarbazine at 600 mg/m(2) on Day 2, every 21 to 28 days.
Combination chemotherapy with CVD produced a complete response rate of 11% (2 pts) and a partial response rate of 44% (8 pts). The median duration of response is 20 months. CVD was well tolerated with only grade I/II toxicities. Patients whose tumors were scored as complete or partial response received a mean of 27.4 cycles of CVD and a median of 23.
Side effects occurred without significant sequelae and were generally not dose limiting, except in 2 patients in whom vincristine was discontinued after 3 and 25 cycles because of peripheral neuropathy.
Median survival from the landmark date (3 months after starting chemotherapy) is 3.8 years for patients whose tumors had a complete or partial response to chemotherapy and 1.8 years for the rest. The 2-tailed logrank P value for the comparison of the 2 curves, according to response category, is .65.
Niemeyer
Pooled analysis N= 50 waaronder Huang et al en een andere studie waarbij 40% geen afstandsmetastasen had
A meta-analysis of the effect of chemotherapy on tumour volume showed pooled percentages of complete response, partial response and stable disease of, respectively, 4% (95% CI: 1%-15%), 37%(95% CI: 25%-51%) and 14% (95% CI: 7%-27%). Only two studies concerning a total of 35 patients assessed the response on catecholamine excess; pooled percentages for complete, partial and stable hormonal response were 14% (95% CI: 6%-30%), 40% (95% CI: 25%-57%) and 20% (95% CI: 10%-36%), respectively. Duration of response was also reported in only two studies with a median duration of response of 20 months and 40 months.
Retrospectieve studies zijn buiten beschouwing gelaten
Case seris < 4 pts zijn buiten beschouwing gelaten, zo ook Keizer et al Treatment of malignant pheochromocytoma with combination chemotherapy. Hypertension 1985 May-Jun;7(3 Pt 2):I18-24.
Past studieopzet bij de zeldzaamheid van de indicatie?
Ja
Effectiviteit
Bijwerkingen (totaal/gerelateerd aan de behandeling)
Kwaliteit van leven
Beperkingen van de studie
Het gaat om een zeldzame ziekte die bekend staat om hoge symptoom-last (oa hypertensieve crise, catecholamine release). Er is weinig evidence en geen mogelijkheid voor een grotere prospectieve studie. Maligne paraganglioom en pheochromocytoom worden als 1 biologisch vergelijkbare groep beschouwd.
We bespreken hier of een add-on voor cyclofosfamide gerechtvaardigd is als toevoeging aan vincristine en dacarbazine die reeds voldoende vergoedings-status hebben voor deze indicatie
Gezien nu beperkte evidence in de nu besproken studies is het aannemelijk dat de respons kans hoog genoeg is om in aanmerking te komen voor add-on, bij reeds aangetoonde lange duur van respons > 12 maanden en vermindering van symptomatologie. Er is geen overlevingswinst aangetoond voor deze behandeling. Voorstel ook om beide paraganglioom + pheochromocytoom hierin mee te nemen gezien de biologische vergelijkbaarheid en gezamenlijke inclusie in de genoemde trials
Referentie(s)
Averbuch et al Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine Ann Intern Med 1988 Aug 15;109(4):267-73.
Huang et al Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-up of 18 patients Cancer 2008 Oct 15;113(8):2020-8.
Niemeyer et al Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: systematic review and meta-analysis Clin Endocrinol (Oxf) 2014 Nov;81(5):642-51.
Discussie/ advies/ wanneer herbeoordelen
Akkoord voor te dragen voor add-on van cyclofosfamide in combinatie met vincristine en dacarbazine voor de behandeling van gemetastaseerd paraganglioom danwel feochromocytoom
Datum besproken vergadering
3-10-2023